王大虎

王大虎:病毒、有机物及生命的演化

王大虎

我们试图寻找生命与非生命之间的界限,而病毒及其特性为这种研究提供了帮助。因为病毒具有两重性,在细胞内表达生命,在细胞外更像一个有机大分子。

病毒是一类不具细胞结构,具有遗传、复制等生命特征的微生物。一般病毒由一个核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的非细胞形态。病毒个体微小,结构简单,只含单一核酸(DNA/RNA),必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型微生物。病毒同所有生物一样,具有遗传、变异、进化的能力。

一般病毒有高度的寄生性,完全依赖宿主细胞的能量和代谢系统,获取生命活动所需的物质和能量。病毒离开宿主细胞,它只是一个大化学分子,停止活动,可制成蛋白质结晶,为一个非生命体。结晶体是一个化学概念,是很多无机化合物存在的一种形式,我们可以认为某些病毒同时具备化学结晶与生命活动的两种形式。遇到宿主细胞的时候,它会通过吸附、进入、复制、装配、释放子代病毒而显示出典型的生命体特征,细胞体外它们属于结晶体。所以病毒是介于生物与非生物的一种原始的生命体。

从遗传物质方面来说,病毒分为DNA病毒、RNA病毒、蛋白质病毒(如:朊病毒)

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烟草花叶病毒的装配方式(如烟草花叶病毒)是核酸与衣壳蛋白相互识别,由衣壳亚单位按一定方式围绕RNA聚集而成。装配过程不借助酶,也无需能量再生X。许多二十面体病毒粒先聚集其衣壳,然后再装入核酸。烟草花叶病毒RNA和衣壳蛋白混合在一起后,可以重新组装成具有感染性的病毒,这也揭示了很可能就是病毒在宿主细胞内的组装过程。病毒核酸和结构蛋白是分别复制的,然后装配成完整的病毒粒。一些病毒包膜是蛋白与脂质结合的,膜蛋白与外层脂质相连结,又同内部的核壳相连结,起到维系病毒内外结构的作用。

病毒的生活史:病毒不仅没有细胞结构,而且也不能独立生存,只能在活细胞中进行增殖。病毒是寄生性严格,以复制进行繁殖的一类非细胞型微生物。病毒是比细菌还小、没有细胞结构、只能在细胞中增殖的微生物,由蛋白质和核酸组成。

大虎说事
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图070

病毒能增殖、遗传和演化,因而具有生命最基本的特征。其主要特点是:一般自身不产生酶系,有的会产生几种酶,也无蛋白质和核酸合成酶系,只能利用宿主活细胞内现成代谢系统合成自身的核酸和蛋白质成分。在离体条件下,能以无生命的生物大分子状态存在,并长期保持其侵染活力,一旦遇到细胞,就具有了活力。

 

 

噬菌体

 

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噬菌体是病毒的一种。在微生物界,同样存在类似动植物界的食物链一样的关系,噬菌体(Phage)是“捕食”细菌的生物。噬菌体是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的细菌病毒的总称,噬菌体具有病毒独有的一些特性:个体微小,不具有完整细胞结构,只含有单一核酸。噬菌体基因组含有许多个基因,但所有已知的噬菌体都是在细菌细胞中利用细菌的核糖体、蛋白质合成自己所需要的各种因子、氨基酸和能量,实现其自身的生长和增殖。一旦离开了宿主细胞,噬菌体既不能生长,也不能复制。

一个典型的噬菌体的侵染细菌的过程是这样的:首先是感染阶段,噬菌第一步是用尾部“吸附”在细菌的细胞壁上,通过溶菌酶的作用在细菌的细胞壁上打开一个缺口。然后伸入细胞壁内,只把头部的DNA或RNA注入细菌的细胞内,其蛋白质外壳留在壁外,不参与增殖过程。其次是增殖阶段。噬菌体DNA进入细菌细胞后,细菌的DNA合成停止,酶的合成也受到阻抑,噬菌体逐渐控制了细胞的代谢。噬菌体巧妙地利用寄主(细菌)细胞的“机器”,大量地复制子代噬菌体的DNA和蛋白质,并形成完整的噬菌体颗粒。噬菌体的形成是借助于细菌细胞的代谢机构,由本身的核酸物质操纵的,这些DNA高分子聚缩成多角体,头部蛋白质通过排列和结晶过程,把多角形DNA聚缩体包围,然后头部和尾部相互吻合,组装成一个完整的子代噬菌体。最后是成熟阶段。噬菌体成熟后,在潜伏后期,溶解寄主细胞壁的溶菌酶逐渐增加,促使细胞裂解,从而释放出子代噬菌体。

 

图071 这张图片可能看起来像外星人登月或科幻电影里的外星世界,但其实它显示了被称为“噬菌体”的病毒正在攻击细菌,这是经常发生在我们体内的事情,有时候这种行为有利于增强我们的免疫系统(图片来源:壹图网)

在光学显微镜下观察培养的感染细胞,可以直接看到细胞的裂解现象。T2噬菌体在37℃下大约只需40分钟就可以产生100~300个子代噬菌体。子代噬菌体释放出来后,又去侵染邻近的细菌细胞,产生子二代噬菌体。如此重复只需4次,一个噬菌体颗粒便可使几十亿个细菌感染而死亡。

噬菌体有时有益,有时有害。益是因为它会“吃”掉某些在人体内的病菌,可能起到治病的效果。害是因为它可能会“吃”掉一些有益菌。有时候它也侵害对人体既有害也有益的细菌。比如:大肠杆菌、葡萄球菌、酵母菌。早在1958年,我国余贺教授,就利用噬菌体成功治疗了绿脓杆菌对烧伤病人的感染。人和脊椎动物直接从病毒那里获得了100多种基因,而且人类自生复制的DNA酶系统,也可能来自病毒。

 

 

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只有RNA的类病毒

 

类病毒是一种没有蛋白质外壳、仅由一个X的大约由350个核苷酸组成的单链环状RNA病原体。通常通过种子或花粉传播感染高等植物。类病毒RNA能作为自身的模板,利用宿主细胞的酶进行复制,产物是子代链的多联体,经过自身切割形成新的类病毒RNA基因组。类病毒不能像病毒那样感染细胞,只有当植物细胞受到损伤,失去膜屏障,才能在供体植株与受体植株间传染,侵入宿主细胞后自我复制,并使宿主致病或死亡。

 

图072 类病毒

类病毒仅为一X的无蛋白外壳的单链RNA,分子量1.1105~1.3105,它是比病毒都小的病原体之一,也是目前已知最小的可传染的致病因子,比普通病毒简单,最小的草矮生类病毒(HSV)仅含290~300个核苷酸。

 

 

造成疯牛病的蛋白质朊病毒

 

朊病毒就是蛋白质病毒,是只有蛋白质而没有核酸的病毒,阮病毒可以引起同种或异种蛋白质构象来改变或功能改变的致病蛋白质。

就生物理论而言,朊病毒的复制并非以核酸为模板,而是以蛋白质为模板,这必将对探索生命的起源与生命现象的本质产生重大的影响。

朊病毒与常规病毒一样,有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性,但它比已知的最小的常规病毒还小得多(约30~50nm)。电镜下观察不到病毒粒子的结构,且不呈现免疫效应,不诱发干扰素产生,也不受干扰作用。朊病毒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化X变,最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊病毒与艾滋病立为世纪之交危害人体健康的顽疾。朊病毒已经超出了经典病毒学的生物学概念,研究表明,蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化,由良性变为恶性,即变为具有传染性的蛋白质颗粒,这一观点向传统观点提出了强有力的挑战。由于朊病毒引起的疾病近年来不断被发现并相继被确认,不论在人X中还是在动物X中的发病率在全球范围内都呈上升趋势,因而对朊病毒的研究具有重大的意义。

 

图073 朊病毒(右图图片来源:壹图网)

300年前,人们就发现在绵羊和山羊身上的“羊X症”。其表现为:丧失协调性,站不稳、烦躁不安、X,直至瘫痪死亡。20世纪60年代,英国生物学家阿尔卑斯用放射破坏DNA和RNA后,其组织仍具感染性,因而认为“羊X症”的致病因子并非核酸,而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的认识,也缺乏有力的实验支持,所以没有得到认同,甚至被视为异端邪说。

1986年11月至1995年5月,英国饲养的大约15万头牛感染了一种新的神经疾病,病牛从发病到死亡仅数周或数月的时间,这种病被称为疯牛病。这种病毒普通的消毒、灭菌方法都难以做到灭活,冷冻和干燥也无法将其消灭(可用5%次氯酸钙或1mol/LNaOH溶液浸泡60min处理),甚至加热低于400度也无法将其完全灭活,这种病毒就是蛋白质朊病毒。随后,法国、葡萄牙等其他20多个国家和地区相继也发现了疯牛病。现在有足够的证据证明其与使用牛骨肉粉饲料密切相关。

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克雅氏病也是一种蛋白质病毒导致的。20世纪X代,两位德国病理学家首次发现这种病,后来发现该病可经外科、牙科等手术传染。英国新近发现人的疯牛病也与蛋白质病毒有关,科学家高度怀疑,人吃了患有疯牛病的病牛的内脏可能是造成人畜共患的原因。据科学推测,疯牛病的发源国,英国已约有50万人潜在感染疯牛病,这些人都可能处于长短不同的潜伏期中,如果处理不当,到20X以后,人的疯牛病(即变异型克—雅氏病)将成为比艾滋病还要可怕的传染病。

由朊病毒引起的病统称为朊病毒病或传染性海绵脑病,它们都为致死性中枢神经系统的慢性退化性脑病。感染朊病毒后有超长的潜伏期,平均X,最长可达到50年。发病前无法检测和诊断,其病理学的特点是淀粉样斑沉积,大脑皮层的神经元细胞退化、丢失,空泡变性、死亡、消失,最终被空泡和星状细胞取代,因而造成海绵状态,大脑皮层(灰质)变薄而白质相对明显,即海绵脑病。患这种病的病人全部都伴有X、共济失调、震颤等症状。

朊病毒可通过肠道壁进入脾中的免疫细胞。其他传播途径还有藏有朊病毒的免疫细胞,食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤。医源X染,如使用脑垂体生长激素、X和硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用,由于它不含核酸,用常规的PCR技术还无法检测出来。朊病毒存在变异和跨种族感染,具有大量的潜在感染来源,主要为牛、羊等反刍动物。未知的潜在宿主可能很广,传播的潜在危险性不明,很难对其做出预测和推断。朊病毒可感染多个器官,已知的主要为脑髓,但在潜伏期内除中枢神经系统外,各种组织器官均有感染。除消化道外,神经系统、血液均可感染。预防难度大,人畜一旦发病,6个月至1年全部死亡,达到100%的死亡率。

从理论上讲,遗传“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”,即从DNA到DNA,蛋白质的产生依赖DNA,即“DNA→蛋白质”。

而朊病毒蛋白是PrP→PrP,是为“自他复制”,即“蛋白质→蛋白质”。这明显违背了传统遗传“中心法则”。

 

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