王大虎

王大虎: 非基因表观遗传

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有一种叫做柳穿鱼的普通花卉,大多数柳穿鱼植物以镜面对称的方式长有白色花瓣,但是,一些柳穿鱼的花则长有黄色的五角星,柳穿鱼将这两种花的形式传递给它们的后代。然而,它们花朵之间的差异并不归结为它们的DNA差异,相反,这种差异应归结为附着于它们DNA的甲基化有关系。

在加拿大永久冻土区域的金矿中,出土了3万年前古野牛的骨骸,野牛骨骼竟然还有DNA。研究者们将这些DNA提取出来,并分析其中有哪些特征使野牛发生了表观上的改变,并帮助它们适应气候的剧烈变化,此时生物的DNA序列并不发生改变,但基因表达了可遗传的变化。这种情况多发生于剧烈变化的环境中,对表现型的影响能持续数代。同样在DNA中存在甲基化现象,它能起到开启或关闭一段序列的作用。

曾经的末次冰期的气候变化非常剧烈,动物们需要承受着强烈的自然选择压力,它们需要迅速地做出反应才能生存下来。表观遗传现象能帮助它们做到这一点,末次冰期中动物对环境的适应竟然主要依靠了表观遗传,很少涉及DNA序列的改变。

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最近科学家们发现,有一种生长于泥土中的线虫,当其发生突变而成为长寿线虫后,即使其后代没能从基因水平上继承这一长寿突变,也会将这一长寿特质遗传给下一代。也就是说,在基因没有发生改变的前提下,只需改变外部的环境因素,长寿依然可以“遗传”。这一研究结果由美国斯坦福大学和哈佛大学的研究者发表于《自然》(Nature)杂志网络版上。

科研人员很多时候以线虫为研究长寿的相关基因的对象,这是一种研究细胞衰老和长寿最常用的模式生物之一,因为科学家对其相关的基因和蛋白功能了如指掌,而且,线虫寿命有限,一般就是两三周,倘若有基因或是因素影响到线虫的寿命,能随时观察到。

2010年,斯坦福大学的安妮·布鲁内特(Anne Brunet)的小组就开始专门研究一种名为ASH-2的蛋白质。他们发现,这种蛋白在老化基因的开放与关闭中扮演着很重要角色,它会通过影响组蛋白和DNA的复合体,从而决定基因是否正常表达,当有这种蛋白存在时,基因会呈现一种开放表达增强的状态,这时线虫会正常衰老死亡。而缺乏这种蛋白时,基因就是一个封闭结构,抑制表达,从而延长寿命。实验观察结果表明,当线虫缺乏ASH-2时,其寿命平均可延长30%。

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科研人员通过基因改造阻断了ASH-2的形成,再次证实延长了线虫的寿命,然后继续培育这个长寿线虫的后代,跟踪观察后代及再后代的寿命。结果发现虽然后代线虫的基因都已恢复正常,但是它们的老化基因都没有被正常表达,这些线虫保留了祖先的长寿记忆,仍旧都是长寿,这一现象一直持续到第四代。

以往科学家们都是通过改变基因来影响线虫的寿命,而这次的研究结果不仅表明环境可以影响基因表达,而且仅通过改变基因外的蛋白就可以开关基因功能。这一结果更首次证明了不需要改变基因,这种长寿也可以遗传,尽管目前看来这种遗传仅仅持了四代,并不能持续太久,但这也从另一个角度证实,与此相关的遗传病可能并不来源于基因的改变。

 

大虎说事
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表观如何得以遗传

 

表观遗传学是20世纪80年代逐渐兴起的一门学科,是在研究与经典孟德尔遗传学遗传法则不相符的许多生命现象过程中逐步发展起来的。

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一般的观点认为,倘若外界影响了基因,比如常见的甲基化,就是在DNA上某些特定部位结合了甲基,就称为表观基因标记,到X时,X细胞的表观基因标记都会被抹掉,甲基化过的基因会完全去甲基化。所以,通常情况下,这种标记不会传递下去,即先辈获得的性状,后代无法继承,但是现在,以上实验也证明了传统认识的错误。斯坦福的布鲁内特推测,线虫实验的长寿遗传有可能是细胞通过某种RNA分子或代谢产物对表观遗传学修饰的位置进行了标记,从而让后代记住这一优良特性。虽然具体的分子机制仍旧让人难以理解,虽然基因序列没有变化,但从DNA到蛋白质,中间却有太多的步骤可以对基因的最后表达有调控作用,比如DNA甲基化,还有乙酰化,小RNA在其中调控组蛋白的修饰、染色质的重塑等,这些都会对最终的结果产生影响。

 

图102 DNA甲基化

甲基化修饰是指一种甲基分子(-CH3),它就像一个帽子:带上它,基因关闭;摘掉它,基因表达。这被分别称为甲基化和去甲基化。这些甲基有些直接附着在DNA上面,有些则附着在某些和DNA纠结在一起的组蛋白上。当机体不希望某些基因信息被读取时,基因的“启动子”DNA就被戴上很多甲基帽,使得基因无法从那里读取,启X能。

2007年,有科学家发现,一种蛋白能够保护小鼠卵细胞中部分基因的甲基化标记,也就是说,存在着表观基因标记从父辈传递到下一代的可能。

 

图103 核小体组蛋白甲基化

7岁的奥利维亚和伊莎贝拉来自英国,她们是一对同卵双胞胎,拥有近乎完全一致的遗传信息。不过,两个女孩的命运却迥然相异。2005年6月,1岁的奥利维亚忽然高烧不退,血液化验的结果证明奥利维亚患上了急性白血病。因为是同卵双胞胎,医生连忙对伊莎贝拉也进行了检查,但她一切正常。经过治疗,小奥利维亚最终恢复健康,但医学专家们却遇到了一个困惑多年的难题:既然是同卵双胞胎,为何奥利维亚不断生病,而伊莎贝拉却非常健康呢?这些经典遗传学无法解释的现象,表观遗传学有望部分揭示其中的秘密。2009年,西班牙和美国的科学家在全基因组水平分析了一对同卵双胞胎的基因组:他们一方正常,一方患有红斑狼疮。研究人员发现,虽为同卵双胞胎,但双方个体对遗传信息的“表观修饰”存在极大差异——DNA甲基化水平不同。

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同样是2009年,来自拉什大学医学中心和塔夫茨大学医学院的科学家对一些小鼠的遗传基因进行人为突变,使其智力出现缺陷。当这些小鼠被置于丰富环境中进行X、并频繁与各物体接触两周后,它们原有的记忆力缺陷得到了恢复。数月后,小鼠们X,虽然它们的后代也出现了和母亲同样的基因缺陷,但没有接触复杂丰富的环境、也未受X的新生小鼠丝毫没有出现记忆力缺陷的迹象。

因此,即使携带遗传信息完全一样的两个个体,由于表达修饰上的差异,也可能会表现出完全不同的性状。

2001年,科学家们做了这样一个实验。研究者采用遗传背景完全相同的小鼠作为实验对象,来观察其皮毛的颜色,结果发现,小鼠们皮毛的颜色各种各样,从黄色到各种杂合色都有。让人意外的是,皮毛的颜色竟取决于它们从母鼠中继承的“agouti基因”甲基化程度高低。

2003年,美国杜克大学教授兰迪·朱特尔和罗伯特·沃特兰博士终于掀开了DNA甲基化的神秘面纱。人们此前认为,在形成X和胚胎前的植入阶段,细胞中的DNA甲基化几乎会完全重新洗牌,也就是说“基因修饰”没有遗传下去的可能。近些年来,越来越多的研究证明,某些甲基化是可以遗传的。

2007年,日本科学家在小鼠中发现,一种称为stella的蛋白质能够有效保护X中某些基因的甲基化修饰,并传给下一代。研究人员还得出结论,基因的甲基化或者去甲基化,和环境的改变息息相关。也就是说,虽然遗传信息没有改变,但环境的改变、丰富的经历、不良的习惯,都有可能遗传给后代。

然而,这些对基因的表观修饰是通过怎样的方式进行,它们又是靠怎样的机制遗传下去的呢?这一切曾经是个谜。不过近年来,科学家们已经获得了一些信息。

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英国伦敦国王学院与韦尔科姆X会桑格研究所合作,发现了一组“老化”基因,这组基因的开关是由表观遗传因素的作用所控制,相关论文发表在《公共科学图书馆·遗传学》上。该研究调查了两组双胞胎,一组是172对年龄在32岁到80岁之间的双胞胎,另一组是44对年龄在22岁到61岁之间。他们对双胞胎进行了表观遗传基因组范围关联扫描,分析其DNA中的表观遗传变化和逐渐老化之间的关系,发现了490个与老化相关的表观遗传变化。通过分析老化特征中的DNA修饰,还发现了4个基因的表观遗传变化与胆固醇、肺功能和生育寿命有关。而且,在490个与老化有关的表观遗传变化中,许多也出现在更年轻的双胞胎组。研究人员解释说,表观遗传过程受到饮食、生活方式、环境等外部因素的影响。这些结果表明,在人的一生中,老化造成的外表改变随年龄增长而自然发生,这在生命早期就开始了,并持续终生。

事实上,除了这些,小RNA分子也能够进行表观遗传。

 

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